中国药科大学陈亚东和陆涛他的团队首次发现治疗银屑病的NIK抑制剂

前沿：

银屑病是一种常见的慢性黏膜性皮肤病，因素约2-4%的世界人口数量。银屑病可分为奇怪标准型银屑病、脓疱标准型银屑病、红血球标准型银屑病和关节炎标准型银屑病。无论哪种类标准型，其小组织学和病理相似性都与之不足之处，包括静脉增殖过多、生长异常、角化胚胎，以及显著的淋巴细胞经年累月，如T细胞、中所性粒细胞和巨噬细胞。与其他自身免疫性传染病和黏膜性传染病一样，银屑病繁杂的发病小组态决定了本品研发的多向性和多除此以外性。事实上，针对自身免疫性和黏膜过程的生物核酸，引人注意是Belimumab(Benlysta)，在病人护理人员方面得出结论了先驱。尽管自身免疫性传染病如类风湿性关节炎(RA)和不足之处红斑狼疮(SLE)的用药取得了重大进展，但仍然迫切需要有效的用药。

NF-κB诱发激酶(NIK,也称为MAP3K14)是一个极其重要的经典之下NF-κB下游路径传导中所TNF超家族相应羧基的受体。NIK蛋白的功能障碍所致许多自身免疫性传染病和黏膜性传染病的发生。虽然NIK单糖酶可抑制剂对不足之处红斑狼疮和毒素诱发的肝脏黏膜和损伤的已经得到良好的表明，但尚无NIK单糖酶可抑制剂作为潜在的银屑病用药法则的报道。本学术著作报道了将NIK单糖作为用药银屑病的小分子本品的推断出与镇痛评估。

权威性的NIK酶可抑制剂结构

基于结构的本品外观设计

吲哚芳基氧化物1是由安进Corporation研发的NIK酶可抑制剂，通过分析法则其晶体结构，推断出溶剂区的自由空间大小允许打开四氢吡咯内侧而连接线新的取代基。因此，译者将氧化物1作为Hit氧化物，利用四氢吡咯开内侧、氨基嘧啶内侧化、移除成疏水羧基等结构外观设计，得到新的的单分子12k，并继续开展结构的可用性。

SAR深入研究：

译者首先对疏水羧基开展了剪裁，移除成吗芳基、、等羧基，推断出成份吗芳基的氧化物12f对NIK兼具最高者的可抑制活性。

在拉出吗芳基羧基后，译者又试图对硝基醛短片开展可用性，拉出噻唑内侧的硝基醛能保持对NIK的最佳活性。

在以上二次构效关系探索后，译者对嘧啶并吡咯双内侧开展了移除，结果显示-NH-单元在滚轮结合模式下维持最佳的水分子相互作用。

译者在J774静脉巨噬细胞的一氧化氮(NO)原材料可抑制活性和对从脾脏分离的原代T细胞的抗增殖活性来表征优选出的氧化物。这些数据资料表明，氧化物12f是一种高效的抗炎的NIK酶可抑制剂，并开展全面的深入研究。

由于化后12f是混旋体，译者对其开展了手性拆分得到氧化物22和23，而氧化物22对NIK的活性比23要强11倍左右。

同时，译者也在268种激酶上表征了氧化物12f的选择性，该氧化物选择性较强。

译者评估了氧化物12f对BEAS-2B细胞新陈代谢的IL-6和J774巨噬细胞不足之处炎性基因的传达。氧化物12f能显著地可抑制IL-6的新陈代谢，减少TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA水平。

最后，译者全面在体内探索了氧化物12f对IMQ诱发的银屑病的咖啡因。来得模标准型小组，给药小组减低了侵入性红斑、红肿、斑纹等皮炎表标准型。而且，Elisa检测THFα和IL-17A显著减少，并呈现剂量依存关系。

银屑病病变的特性是皮肤上和仪表板小组织细胞过多增殖和巨噬细胞等淋巴细胞经年累月。与模标准型小组来得，给药小组小鼠的皮肤Ki-67+细胞数量显著减少。免疫荧光图像表明，给药小组减少了皮肤巨噬细胞募集作用。

氧化物12f通过小分子NIK表现出剂量依赖性可抑制NF-κB除此以外。模标准型小组中所NIK下游的p52水平显著高于给药小组，且存在剂量依赖关系。译者还推断出了与NF-κB路径除此以外不足之处基因的传达,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而验证了NIK的在发展中所关键作用。这些结果显示,12f通过小分子NIK来通气NF-κB路径除此以外的激活，减低皮肤上和仪表板细胞死亡和巨噬细胞经年累月。

阐述：

在本深入研究中所，通过结构活性关系深入研究，氧化物12f被确认为对268种野生标准型激酶兼具高选择性的高效NIK酶可抑制剂。氧化物12f分别对巨噬细胞(J744)和脾脏T细胞产生的NO强烈可抑制和抗增殖活性。氧化物12f在PK性质和对LPS诱发的BEAS-2B细胞IL-6新陈代谢的阻断能力方面优于安进Corporation研发的已知NIK酶可抑制剂。这项工作为NIK酶可抑制剂的外观设计和研发透过了一个新的想法，并首次提出了将NIK酶可抑制剂作为用药银屑病分析法则的可能性。

参考文献：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.